Пятый сезон «Сверхъестественного» становится точкой невозврата. Люцифер вырвался на свободу, и теперь его цель — устроить финальную битву с братом-близнецом, архангелом Михаилом. Судьба человечества висит на волоске. Единственный способ остановить катастрофу — заключить Люцифера обратно, но для этого Винчестерам нужно найти способ обойти пророчество. По легенде, именно Сэм и Дин являются истинными сосудами для Люцифера и Михаила. Ангелы и демоны пытаются склонить их к согласию, но братья ищут иной путь, отказываясь становиться пешками в небесной войне.
На протяжении сезона герои сталкиваются с Всадниками Апокалипсиса: Войной, Голодом, Чумой и Смертью. Чтобы победить Люцифера, им нужно забрать кольца всадников. Пророк Чак пишет для них финал, который сам считает «интересным». Винчестеры пытаются найти Бога, но тот исчез даже из Рая. Языческие боги, включая Ганешу, Балдура и Кали, стремятся выслужиться перед Люцифером, надеясь улучшить своё положение. Но главное противостояние этого сезона — не только битва добра и зла, но и зеркальное отражение конфликта братьев. Люцифер и Михаил показывают, какими могли бы стать Дин и Сэм, если бы не смогли простить друг друга. В центре всех разногласий, будь то люди или архангелы, лежит один и тот же вопрос: как найти общий язык с теми, кто тебе дороже всего.