Двенадцатый сезон сталкивает Винчестеров с новой угрозой. Британское общество Просвещённых, организация охотников за нечистью, работает по совершенно иным принципам. Они считают свои методы правильнее американских и ставят целью устранить братьев, чьи действия едва не уничтожили мир. В конце предыдущего сезона из Лондона прибывает леди Антония Бевелл. Она ранит Сэма, а в этом сезоне берёт его в плен и подвергает жестоким допросам. Мэри Винчестер, воскрешённая мать братьев, оказывается втянутой в их игры. Британцы убеждают её, что так безопаснее для сыновей, но она повторяет их ошибку, заключая сделку с врагом.
В это время на Земле воцаряется хаос. Освободившийся Люцифер ищет новое пристанище, переходя из одного тела в другое, пока не вселяется в президента США. В этом обличье он соблазняет свою помощницу Келли. Девушка беременеет, и Люцифер понимает, что она родит нефилима. Эти существа, сочетающие благодать ангела и человеческую душу, опаснее своих родителей. На Небесах их создание запрещено, а нарушителей уничтожают вместе с потомством. Ангелы объявляют охоту на будущую мать, и Келли вынуждена скрываться. Ей удаётся избежать гибели от рук небесных воинов, но она не переживает рождение ребёнка.
При появлении нефилима выделяется колоссальная энергия. Охотники решают использовать её, чтобы создать портал и заточить Люцифера в иной реальности. Однако перед этим архангел успевает убить Кастиэля и прихватить с собой Мэри. Винчестеры вновь лишаются матери и друга, становясь опекунами ребёнка Люцифера. Двенадцатый сезон поднимает ставки до предела, показывая, что даже победа над злом оборачивается новой трагедией.
