Центральный конфликт седьмого сезона смещается на трёх ключевых персонажей: Сэма, Дина и Кастиэля. Ангел, одержимый желанием стать новым богом, открывает дверь в Чистилище и поглощает все души, обитающие там. Это даёт ему невероятную силу, позволяющую уничтожить тысячи ангелов. Однако вмешательство Смерти убеждает Кастиэля вернуть души обратно. Проблема в том, что души в Чистилище принадлежат монстрам, и вместе с ними внутри ангела оказываются левиафаны, древние и невероятно опасные существа. Человеческий сосуд Кастиэля разрушается, и левиафаны рассеиваются по всему миру через воду. Ни одно оружие, доступное Винчестерам, не способно им навредить, и братья должны найти способ истребить эту угрозу, пока она не уничтожила их.
Одержимость Кастиэля божественной силой имеет ещё одно разрушительное последствие. Он снимает барьер, который сдерживал воспоминания Сэма о его времени в аду. Психика младшего Винчестера начинает разрушаться под гнётом галлюцинаций, в которых появляется Люцифер. Реальность и иллюзии смешиваются, и Сэму становится всё труднее отличать одно от другого. Дин отчаянно ищет способ помочь брату, но лекарства от этой травмы не существует. Сезон также возвращает формат «монстра недели», который разбавляет основную сюжетную линию и делает серии увлекательными даже для просмотра по отдельности. Этот приём позволяет зрителям передохнуть от напряжённой драмы и насладиться классическими охотничьими историями.